Ertugliflozin API

Ultra-visoka selektivna inhibicija bubrežnih SGLT2 transportera

Ciljna selektivnost: Ertugliflozin pokazuje preko 2000- puta selektivnost za SGLT2 u odnosu na SGLT1 (prvenstveno izražen u tankom crijevu i miokardiju), osiguravajući preciznu inhibiciju bubrežne reapsorpcije glukoze uz eliminaciju štetnih gastrointestinalnih efekata izvan cilja.

Mehanizam djelovanja: Kompetitivno se vezuje za SGLT2 transporter u segmentu S1 proksimalnih tubula bubrega, blokirajući 30%-50% filtrirane glukoze i prateći reapsorpciju natrijuma, snižavajući glukozu u plazmi i indukujući natriuretsku diurezu.

Obnova tubuloglomerularne povratne informacije i smanjenje intraglomerularnog pritiska

Povećana isporuka natrijuma u macula densa aktivira tubuloglomerularnu povratnu informaciju, pokrećući aferentnu arteriolarnu konstrikciju kako bi se ublažila intraglomerularna hiperfiltracija, hiperperfuzija i ozljeda od fizičkog stresa.

Prebacivanje metaboličkog supstrata i zaštita mitohondrija

Izaziva brzo-metaboličko stanje, promovišući lipolizu i hepatičku ketogenezu (npr. -hidroksibutirat). Kardiomiociti i bubrežne ćelije koriste ketonska tijela kao efikasno energetsko gorivo, povećavajući proizvodnju ATP-a i smanjujući potrošnju kisika.

Važno istraživačko pitanje je kako se sistemska izloženost i izlučivanje glukoze u urinu mogu kretati u različitim smjerovima. U studiji o-oštećenju bubrega opisanoj u etiketi proizvoda u SAD-u, izloženost ertugliflozinu u plazmi se povećala kako je funkcija bubrega opala, dok se 24-satno izlučivanje glukoze u urinu smanjilo s većim oštećenjem bubrega. Viša koncentracija lijeka u plazmi stoga ne mora nužno ukazivati ​​na jači odgovor izlučivanja glukoze.

Studije na životinjama i kliničke studije trebale bi zajedno mjeriti funkciju bubrega, glukozu u krvi ili opterećenje filtriranom glukozom, koncentraciju lijeka u plazmi i izlučivanje glukoze u urinu. Tumačenje farmakodinamičke aktivnosti samo iz koncentracije u plazmi može prikriti razlike uzrokovane modelom bolesti.

Ertugliflozin se prvenstveno čisti putem O-glukuronidacije posredovane UGT1A9 i UGT2B7, formirajući dva metabolita glukuronida. CYP-posredovani oksidativni metabolizam je manji put. Ertugliflozin je također supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP. Ova svojstva ga čine korisnim za studije glukuronidacije, identifikaciju metabolita i membranski transport.

Studije interakcija trebale bi razlikovati inhibiciju enzima, indukciju enzima i status supstrata transportera. To što je supstrat transportera ne uspostavlja, sam po sebi, klinički značajnu interakciju sa svakim inhibitorom tog transportera.

VERTIS CV je procijenio ertugliflozin kod osoba s dijabetesom tipa 2 i utvrđenom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću. Njegov primarni kompozitni kardiovaskularni ishod ispunio je kriterijum neinferiornosti u odnosu na placebo; rezultat se ne bi trebao opisivati ​​kao dokaz superiornosti za smanjenje velikih kardiovaskularnih događaja. Analize su pokazale manji rizik od prve hospitalizacije zbog srčane insuficijencije, dok su rezultati istraživanja bubrega dali osnovu za dalja istraživanja. Status i statističko tumačenje svake krajnje tačke treba posebno navesti.

Istraživanje sigurnosti treba da se bavi rizicima povezanim sa inhibicijom SGLT2. Trenutne oznake u SAD upozoravaju na ketoacidozu, smanjenje volumena, infekcije urinarnog trakta, genitalne mikotične infekcije, nekrotizirajući fasciitis perineuma i amputaciju donjih-udova. Hipoglikemija također zahtijeva pažnju kada se ertugliflozin koristi s inzulinom ili inzulinskim sekretagogama. Ketoacidoza se može javiti bez stepena hiperglikemije koji se obično očekuje, tako da samo očitavanje glukoze u krvi ne može to isključiti.

API i studije na životinjama trebale bi povezati primijenjenu dozu s izmjerenom sistemskom izloženošću, funkcijom bubrega, statusom tekućine i krajnjim tačkama povezanim s ketonima. Koncentracija koja se čini sigurnom u odabranom ćelijskom modelu ne može zamijeniti toksikologiju ponovljenih-doza ​​ili procjenu rizika za ljude.

Dijabetes tipa 2 i poremećaji metabolizma glukoze{1}}lipida

Široko se koristi za procjenu obnove funkcije -ćelija pankreasa pod glukotoksičnošću, poboljšanja osjetljivosti na inzulin i regulacije glukoneogeneze jetre.

Kardiovaskularna zaštita i remodeliranje miokarda

Koristi se u modelima ishemije/reperfuzije miokarda, hipertrofije srca i srčane insuficijencije kako bi se istražila njegova efikasnost u ublažavanju fibroze miokarda, poboljšanju funkcije endotela i inhibiciji proliferacije vaskularnih glatkih mišićnih ćelija.

Dijabetička nefropatija i renalna fibroza (CKD)

Primjenjuje se za procjenu smanjenja omjera albumina-prema-kreatinina u urinu (UACR), supresije bubrežne tubularne epitelne-mezenhimalne tranzicije (EMT) i regulacije TGF- 1/Smad signalnog puta.