Hidroksiklorokin sulfat u prahu

Hidroksihlorokin je slaba baza koja se može protonirati i akumulirati u kiselim intracelularnim odjeljcima. Istraživanja se posebno fokusiraju na endosomalno i lizozomalno acidifikaciju i funkciju.

Ova lokalna izloženost može uticati na procese obrade, razgradnje i signalizacije proteina koji zavise od kiselog okruženja. Studije na primarnim ljudskim imunološkim stanicama pružile su specifične dokaze koji povezuju hidroksihlorokin s promjenama u endosomalnom acidifikaciji i sazrijevanju TLR7.

Istraživanje treba razlikovati:

• Nazivna koncentracija u mediju kulture.
• Ukupni intracelularni sadržaj lijeka.
• Lokalna izloženost unutar organela.
• PH organela i funkcionalne promjene.
• Vijabilnost ćelije i integritet membrane.

Važna oblast istraživanja hidroksihlorokina uključuje ispitivanje endosomske nukleinske kiseline, posebno procese koji se odnose na TLR7.

Primarna studija koja je koristila mononuklearne ćelije periferne krvi, CAL-1 ćelije i primarne ljudske plazmacitoidne dendritske ćelije otkrila je da hidroksihlorokin inhibira TLR7 proteolitičku obradu, uz nakupljanje proteina pune dužine. Istraživači su predložili da poremećena endosomalna acidifikacija i funkcionalno sazrijevanje TLR7 doprinose smanjenom sensingu jednolančane RNK.

Ovi nalazi ne utvrđuju hidroksihlorokin kao selektivni antagonist TLR7. Promjene u endosomskom okruženju mogu utjecati na više procesa i treba ih razlikovati od direktnog vezivanja za receptore.

Hidroksihlorokin se često koristi za ispitivanje autofagije u kasnoj fazi i degradacije zavisne od lizosoma. Pomaže u ispitivanju ćelijskih odgovora na poremećaj degradativnih procesa, ali nije visoko selektivan inhibitor jednog proteina autofagije.

Primarno istraživanje hidroksihlorokina kombiniralo je mjerenja LC3, p62 i izloženosti kako bi se istražili farmakodinamički odgovori u različitim modelima tumora.

Kritički princip tumačenja je da povećani LC3-II ili autofagični vezikuli mogu odražavati ili povećanu formaciju ili smanjen klirens.

Hidroksiklorokin je istražen zbog njegovih učinaka na ovisnost tumora o autofagiji ili lizozomalnoj funkciji, uključujući kombinacije s drugim intervencijama.

Relevantna istraživačka pitanja uključuju:

• Zavisi li model od autofagije za preživljavanje?
• Da li testirana ekspozicija mijenja autofagični tok?
• Da li kombinovana aktivnost prevazilazi efekte pojedinačnih tretmana?
• Da li normalne ćelije pokazuju slične odgovore?
• Da li izloženost tkiva podržava koncentracije korištene in vitro?

Faza II i farmakodinamička studija metastatskog karcinoma pankreasa ilustruju potrebu za pouzdanim markerima inhibicije autofagije u ljudskim istraživanjima. In vitro inhibicija sama po sebi ne može utvrditi kliničku korist.

Smanjena proliferacija tumorskih stanica također može uključivati ​​druge efekte organela ili opću toksičnost. Genetske intervencije, funkcionalni testovi i mjerenja izloženosti su potrebni da bi se podržala mehanička atribucija.

Istorija istraživanja hidroksihlorokina pokazuje da in vitro antivirusna aktivnost ne predviđa automatski efikasnost kod ljudi.

Primarna studija je otkrila da nekoliko kationskih amfifilnih spojeva, uključujući hidroksihlorokin, izazivaju fosfolipidozu unutar raspona koncentracija povezanih s njihovim in vitro antivirusnim djelovanjem. Ova povezanost naglašava potrebu da se identifikuju poremećaji metabolizma lipida kada se tumače ekrani za ponovno korištenje lijekova. pubmed.

Nasumično ispitivanje RECOVERY nije pokazalo kliničku korist od hidroksihlorokina kod hospitaliziranih pacijenata s COVID-19.

Antivirusni eksperimenti bi stoga trebali zajedno procijeniti proizvodnju infektivnog virusa, vitalnost stanica, fosfolipidozu i prikladnost modela. Smanjenje jednog virusnog markera ne uspostavlja nezavisno specifičan antivirusni mehanizam.